一文解題 黑色素瘤的（新）輔助治療

荷蘭藥理學審計學術研究所的 van Zeijl 近期對腦瘤的（新的）專用病患開展了系統對綜述，篇名公開發表在 European Journal of Surgical Oncology。

歐洲各國每年有數萬人慘死于腦瘤，其發疾所部仍逐年增長，目前為止 IIa-c 期和 III 期極低血壓的 5 年穴居所部分別為 55～80% 和 40～78%，IV 期極低血壓的 1 年穴居所部為 35～62%。對于 I-IIIb 期極低血壓，開刀仍是病患的基石，但無論如何改進術式，僅僅采用開刀都很難進一步大幅提極低穴居所部，必須借助專用病患手段。

系統對特異性病患和病原體療法已被屬實有效，學術研究者檢索了從 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除腦瘤的方面 II/III 期的測試，以評估（新的）專用病患對極低風險腦瘤的。

專用病患

專用病患的的測試主要集之中在移轉到淋巴結 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居所部 ≤ 50% 的 III 期術后的極低血壓，部分的測試針對極低風險 II 期極低血壓或 IV 期極低血壓。病患方式有數解構療、病原體病患、誘導、狂犬病、炎 CTLA-4 病原體球蛋白、炎 PD-1 病原體球蛋白、BRAF 和 MEK 類固醇（簡述布 1）。

布 1 腦瘤系統對病患的發展

1． 解構療

盡管反應亦會所部僅為 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移轉到性腦瘤的規范病患提案，之中位穴居為 5.6～11 月初。由于既往學術研究樣本量較小，DTIC 和 MTIC 的還有待進一步學術研究。

2． 病原體病患

病原體療法是通過作用于極低血壓病原體系統對、減慢病原體應答來對炎癌癥，運用前途較好。由于腦瘤是病原體原性最強的癌癥之一，近數十年該領域學術研究廣泛， 1995 年誘導 a（IFNa）被審批用作專用病患，2011 年開始病原體極低級別類固醇逐漸興起，這些病原體療法有更極低的反應亦會所部、更長的無疾穴居（PFS）和總穴居（OS）。

1) 誘導

IFNa 病患之中期腦瘤的效果仍未得到屬實，FDA 審批 IFNa 用作專用病患是基于 1995 美國東部協作組的一項隨機折衷 飛行測試（RCT），該飛行測試揭示極低mg IFNa 并能縮減無住院穴居（RFS）和 OS，但該學術研究的樣本量比起較?。╪ = 280）且學術研究揭示藥物有毒很強。之后的 RCTs 和其他學術研究都未屬實 IFNa 能縮減遠期無移轉到穴居（DMFS）和 OS。

該藥物存有爭議的另一個原因就是其嚴重影響的有毒作用嚴重影響降低了極低血壓的穴居質量。未來亦會學術研究應共同努力辨認受益于 IFN 病患的亞組這群人，以避免無獲益這群人接納不必要的病患。目前為止斷定異丙醇（IFN-a-2b）似乎能縮減 IIb/III-N1 期和潰瘍型極低血壓的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在開展或已順利開展的極低風險腦瘤專用病患的 III 期的測試

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0樣本量1200處理過程2年PEG IFN-a 2b折衷辨別性學術研究西端OS, RFS, QoL, 有毒完全R順利開展時間段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

樣本量

1545

處理過程

1 年伊匹類藥物

折衷1年極低mg整合IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

C

順利開展時間段

2018

3

NCT00636168

依此

III

樣本量

951

處理過程

3 年伊匹類藥物

折衷

雙盲

西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

F

順利開展時間段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

樣本量

1378

處理過程

1 年帕母類藥物

折衷

1 年極低mg整合 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

R

順利開展時間段

2020

5NCT02362594依此

III

樣本量

900

處理過程

1 年帕母類藥物

折衷

雙盲

西端

OS, RFS

完全

R

順利開展時間段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

樣本量

800

處理過程

1 年伊匹類藥物和雙盲反之亦然納武類藥物

折衷

1 年納武類藥物和雙盲反之亦然伊匹類藥物

西端

OS, RFS

完全

C

順利開展時間段

2019

7

NCT01667419

依此

III

樣本量

475

處理過程

1 年威羅菲尼

折衷

雙盲

西端

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

順利開展時間段

2020

8

NCT01682083

依此

III

樣本量

852

處理過程

1 年近拉菲尼或曲美替尼

折衷

雙盲

西端

OS, RFS, 可靠度

完全

C

順利開展時間段

2018

備注

R-招募，C-關閉，F-順利開展，PEG-異丙醇解構，IFN-誘導，

OS-總穴居，RFS-無住院穴居，QoL-穴居病患

2) 狂犬病

腦瘤狂犬病可正向持續性的病原體反應亦會以阻止移轉到。腦瘤細胞核表近各有不同的方面炎原，最理想的狂犬病是能包含所有方面炎原專用炎原遞呈細胞核（APC）辨認并正向充分的病原體應答。晚期炎原系統性和正向的病原體依賴性比起占優勢，此時狂犬病不太可能很好地發揮作用。

利用自體細胞核產生的狂犬病是值得注意的個體解構病患，但制備這些狂犬病耗時很長，這給同種當是狂犬病的運用留下了空間。既往的測試揭示目前為止的同種當是狂犬病的欠佳，有些甚至不太可能有害，而自體狂犬病前途較好，2014 年 Wilgenhof 等利用自體棒狀狀細胞核（DC）病患 III/IV 期術后極低血壓，6.4 年之中位隨訪期之后有 1/3 極低血壓無疾穴居且多近 50% 的極低血壓存活。

3) 炎 CTLA-4 病原體球蛋白

細胞核有毒 T 細胞核方面炎原 4（CTLA-4）是病原體極低級別受體類固醇，CTLA-4 結合 APC 能依賴性 T 細胞核新的功能，進而削弱極低血壓自身的病原體反應亦會。伊匹類藥物可以截斷 CTLA-4 作用，促進 T 細胞核活解構和游離。藥理學醫師需要警惕伊匹類藥物的不良反應，最類似的不良反應亦會有數腹痛、極低血壓、荷爾蒙系統對副產物亦會（如垂體機能減退、甲狀腺炎等）、白癜風、瘙癢癥、皮疹和重度疲勞。

2010～2011 年兩項雙盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹類藥物顯著大幅提極低 III-IV 期極低血壓之中位 OS，28.5% 的極低血壓疾疾得到了控制。因此歐洲各國制劑管理局（EMA）于 2011 年審批伊匹類藥物用作 III 和 IV 期不能不切除腦瘤極低血壓的病患。目前為止有數項的測試仍在開展，以學術研究不同mg伊匹類藥物針對不同依此極低血壓的。

4) 炎 PD-1 病原體球蛋白

一般而言慘生還蛋白-1（PD-1）與 CTLA-4 類似，也是細胞核表面亦會的 T 細胞核共依賴性受體。正常人的組織之中 PD-1 與其化合物 PD-L1 結合后并能依賴性所致的病原體應答，持續病原體耐受。腦瘤細胞核表近 PD-L1 并能依賴性 T 細胞核活解構和游離，炎 PD-1 病原體球蛋白并能截斷這一作用。

相比伊匹類藥物，炎 PD-1 病原體球蛋白的不良反應較少起因但有毒相當，主要的不良反應有數腹痛、極低血壓、癌癥甚至腎衰竭、荷爾蒙疾疾、膀胱炎、腎新的功能減退以及皮疹、瘙癢癥等皮俯有毒反應亦會。

2015 年 EMA 審批炎 PD-1 病原體球蛋白納武類藥物和帕母類藥物用作病患不能不切除的 IIIc 和 IV 期腦瘤，同年 FDA 審批聯合運用納武類藥物和伊匹類藥物病患之中期腦瘤。學術研究屬實納武類藥物顯著大幅提極低 BRAF 野生型極低血壓的 OS 和 PFS，隨后該之中心開展了數項方面的測試比較炎 PD-1 病原體球蛋白與炎 CTLA-4 病原體球蛋白或 IFNa 的，以及炎 PD-1 病原體球蛋白用作可切除之中期腦瘤極低血壓的，目前為止飛行測試仍在開展。

5) BRAF 和 MEK 類固醇

約 50% 的腦瘤極低血壓存有 BRAF 凋亡，凋亡與日照時間段有關。作用于的蘇氨酸嘌呤 BRAF 通過作用于絲裂原活解構蛋白嘌呤（MAPK）通路在細胞核游離之中發揮重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路河段的乙酰嘌呤。

學術研究揭示 BRAF 類固醇威羅菲尼和近拉菲尼并能誘發 III-IV 期 BRAF 凋亡的極低血壓產生強烈的應答，但 6～8 月初后極低血壓亦會經常出現致病和疾疾重大突破，這種致病部分是由于 BRAF 再作用于或 MEK 凋亡（簡述布 2）。

聯合運用 BRAF 類固醇和 MEK 類固醇并能縮減 PFS 和 OS，增加反應亦會所部。類似的藥物副產物亦會有數關節痛、疲勞、脫發、煩躁和腹痛，BRAF 類固醇還能誘發俯損害，如皮疹、染劑、所致角解構，甚至皮俯。

布 2 BRAF 類固醇起因致病的原理

新的專用病患

新的專用病患不僅能改善實體的預后，還能大幅提極低開刀切除所部和連續性控制所部，其并能通過受控反應亦會和術后疾理開展評估，對新的專用病患不應答的極低血壓可以改用更合適的處理過程。極低風險腦瘤的新的專用病患還處在晚期階段，以病原體病患為主，有數誘導、炎 CTLA-4 病原體球蛋白、炎 PD-1 病原體球蛋白、BRAF 和 MEK 類固醇、T-VEC，方面的測試仍在開展之中。

（T-VEC 是一種溶瘤疾毒，2016 年被審批用作病患之中期腦瘤。T-VEC 并能在細胞核之中復制并誘發這些細胞核產生紅細胞核-巨噬細胞核集落誘發因子（GM-CSF），當這些細胞核裂解時 GM-CSF 被釋放。）

小結

（新的）專用病患在之中期腦瘤的較好招致了廣泛的關心，大家都在翹首期待 III 期的測試的驗證結果，鑒于晚期飛行測試辨別到的不良事件嚴重影響影響極低血壓生活質量，在關心 RFS 和 OS 的同時，也要重視穴居質量的評估。

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編輯： 汪宇慧